制藥用水問答集錦(三)

發布時間:2019-03-04 06:00        

問題12:電導率的溫度到底是需要補償,還是不補償?

在線檢測的電導率不補償到室溫后的數值,離線檢測時不需要進行溫度補償。很多企業在線電導做了溫度補償,這個做法基本上是整個行業的誤區。

電導率是表征物體導電能力的物理量,其值為物體電阻率的倒數,單位是S/cm(Siemens)或μS/cm。純水中的水分子也會發生某種程度的電離而產生氫離子與氫氧根離子,所以純水的導電能力盡管很弱,但也具有可測定的電導率。水的電導率與水的純度密切相關,水的純度越高,電導率越小,反之亦然。當空氣中的二氧化碳等氣體溶于水并與水相互作用后,便可形成相應的離子,從而使水的電導率增高。

電導率測定法是用于檢查制藥用水的電導率進而控制水中電解質總量的一種測定方法,詳細的檢測方法可參見《中國藥典》(2015版)四部中的“通則 0681 制藥用水電導率測定法”。測定水的電導率必須使用精密的并經校正的電導率儀,電導率儀的電導池包括兩個平行電極,這兩個電極通常由玻璃管保護,也可以使用其它形式的電導池。根據儀器設計功能和使用程度應對電導率儀定期進行校正,電導池常數可使用電導標準溶液直接校正,或間接進行儀器比對,電導池常數必須在儀器規定數值的±2%范圍內。進行儀器校正時,電導率儀的每個量程都需要進行單獨校正。儀器最小分辨率應達到0.1μs/cm,儀器精度應達到±0.1μs/cm。

溫度對樣品的電導率測定值有較大影響(表1),電導率儀可根據測定樣品的溫度自動補償測定值并顯示補償后讀數。水的電導率采用溫度修正的計算方法所得數值誤差較大,因此電導率測定法需采用非溫度補償模式,溫度測量的精確度應在±2℃以內。目前,在線電導率檢測技術已在制藥用水系統中得到普及與推廣,在線電導率儀的正確安裝位置需能反映使用水的真實質量,在線檢測的最佳位置一般為管路中最后一個“使用點”閥后,且在回儲罐之前的主管網上。

表1溫度與電導率限度表

中國藥典和歐盟藥典的純化水可使用在線或離線電導率儀完成,記錄測定溫度。在溫度與電導率限度表中,找到測定溫度對應的電導率值即為限度值,如測定溫度未在表中列出,采用線性內插法計算得到限度值,如測定的電導率值不大于限度值,則判為符合規定;如測定的電導率值大于限度值,則判為不符合規定。

內插法的計算公式為:κ=(T-T0)*(?κ1-κ0)/( T1-T0)+?κ0

式中 κ=測定溫度下的電導率限度值

κ1=表中高于測定溫度的最接近溫度對應的電導率限度值

κ0=表中低于測定溫度的最接近溫度對應的電導率限度值

T=測定溫度

T1=表中高于測定溫度的最接近溫度

T0=表中低于測定溫度的最接近溫度

需要引起注意的是,歐盟藥典在2018年4月1日開始,純化水也采用類似美國藥典的方法,即歐洲藥典純化水電導率指標限度為1.3μs/cm@25℃。

問題13:TOC數值顯著升高的可能原因是哪些?

??環境中有機物的污染,例如空氣中的油漆味、化工區的氣態有機物污染等

??水系統中紅銹滋生嚴重后導致的為微生物繁殖嚴重,進而產生電導率或TOC不規律的緩慢升高

??系統滅菌不徹底等原因引起的微生物污染后,繼而引起的TOC升高

??原水為地表水,出現了農藥化肥等污染,發生TOC波動

??活性炭失效導致的TOC超標

??其他未提及的可能引起有機碳升高的原因

問題14:超過3D就是死角嗎?論死角的準確定義。

死角檢查是系統進行安裝確認(IQ)時的一項重要內容。在潔凈流體工藝系統(制藥用水系統與配液/CIP/SIP系統)中死角過大所帶來的風險主要如下:(1)為微生物繁殖提供了“溫床”并導致“生物膜”的形成,引起微生物指標、TOC指標或內毒素指標超標,導致水質指標不符合藥典要求;(2)系統消毒或滅菌不徹底導致的二次微生物污染;(3)系統清洗不徹底導致的二次顆粒物污染或產品交叉污染。在潔凈流體工藝系統中,任何死角的存在均可能導致整個系統的污染。因此,中國2010版GMP要求“管道的設計和安裝應避免死角、盲管”。

《美國機械工程師協會生物加工設備標準》2014版(《ASME BPE 2014》)對于死角有準確的定義,“死角”是指當管路或容器使用時,能導致產品污染的區域(dead leg: an area of entrapment in a vessel or piping run?that could lead to contamination of the product.),從該定義可以清晰的了解到,是否發生微生物污染才是檢驗死角與否的正確標準。

1976年,美國FDA在CFR212法規上第一次采用量化方法進行死角的質量管理,工程上俗稱“6D”規則,其含義為“當L/d<6時,證明此處無死角”,其中L指“流動側主管網中心到支路盲板(或用點閥門中心)的距離”,d為支路的直徑。隨后的研究表明,“3D”規則更符合潔凈流體工藝系統的微生物控制要求,其中L的含義變更為“流動側主管網管壁到支路盲板(或用點閥門中心)的距離”(圖1)。

圖1 ?6D規則與3D規則

更加準確的死角量化定義來自于ASME BPE(圖2),該定義表明,L是指“流動側主管網內壁到支路盲板(或用點閥門中心)的距離”,D是指“非流動側支路管道的內徑”。

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圖2 死角的準確量化定義

從消毒驗證和清洗驗證的角度能有效說明“3D”規則的合理性。死角的消毒驗證表明,小于3D死角的支路(圖中為L/D等于0,0,1.5)處很快能達到預定的消毒溫度,支路垂直向下或向上的大于3D死角(圖中為L/D等于4.0,5.6,9.4)在流速為0.4m/s和1.2m/s時,支路處始終無法達到預定的消毒溫度,提高流速到2.0m/s,除垂直向下的4D支路能達到消毒溫度外,其他支路處始終無法達到預定的消毒溫度。上述實驗說明:死角是影響支路清洗的關鍵因素,而流速是影響支路清洗的次關鍵因素(圖3,圖4)。

圖3 支路垂直向下時,死角的消毒驗證

圖4 支路垂直向上時,死角的消毒驗證

死角的清洗驗證表明,L/D等于2.8的用點支路在系統流速加快到一定數值時,清洗驗證符合要求,L/D等于6的用點支路在系統流速一直增加的情況下,清洗驗證始終不符合要求,同時,2.8D支路較6D支路能更快的達到清洗要求,上述模型進一步表明,死角是影響支路清洗的關鍵因素,而流速是影響支路清洗的次關鍵因素(圖5)。

圖5 死角的清洗驗證

雖然大多數GMP法規并未對死角標準做一個最大值的硬性規定,但基于上述研究結論,死角的“3D”規則還是得到了制藥行業的普遍認同和推廣,例如,中國GMP、歐盟GMP、WHO GMP和美國FDA cGMP的大多數企業均以“3D”規則(L<3D)作為安裝確認的死角檢查標準。因生物發酵等制藥工藝的交叉污染風險更大,ASME BPE標準要求生物制藥企業以更加嚴格的“2D”規則(L<2D)作為死角的安裝確認檢查標準。

《ASME BPE 2014》推薦兩種制藥用水用點閥門的安裝方式:(1)U型彎與兩通路閥門連接;(2)安裝T型零死角閥門,上述方法均可滿足3D死角要求(圖6)。

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圖6 用水點閥門的死角控制

雖然U型彎與兩通路閥門的安裝方式較T型零死角閥門的安裝方式節省項目投資,但其微生物污染的風險會相應增加,因此,ISPE推薦:如果用一個有著較大口徑的兩通路隔膜閥替代T型零死角閥門,則需要考慮用增加最低速度的方式來彌補其微生物污染的風險。

自動氬弧焊接是最安全的不銹鋼組件連接方式,采用U型彎與兩通路隔膜閥自動焊接并不會影響隔膜閥膜片的更換和維修。通過對制藥行業隔膜閥標準尺寸的比對發現:采用DN25規格的兩通路隔膜閥與U型彎自動氬弧焊接組合時,可有效滿足用水點的3D死角要求;采用DN25閥門與U型彎卡箍連接會造成用點死角超過3D;理論上講,采用DN20或DN15閥門與U型彎手工焊接也能達到3D標準,但其手工焊接的焊口質量非常不穩定,內窺鏡影像質量往往不是很理想,從工程實踐角度并不可取。

NA 卡接與Kest卡接能實現罐體附件安裝無死角(圖7),很好地解決了連接處可能存在的微生物滋生風險。

圖7 ?NA卡接與Kest卡接

死角的“3D”規則主要適用于液態的潔凈流體工藝系統,包括純化水系統、注射用水系統、配料系統和在線清洗系統。對于新建系統,盡量做到全系統滿足“3D”規則對控制整個系統的微生物污染風險將非常有益,建議在安裝確認時嚴格執行。對于氣體系統,如純蒸汽系統、潔凈氮氣和潔凈壓縮空氣系統等,“3D”規則并非必需,GEP建議上述氣體系統的死角應盡可能短。

“死角”是指當管路或容器使用時能導致產品污染的區域。與提高流速或提高管道拋光度等級相比,實現死角的“3D”規則對制藥企業項目投資的影響相對較小,但其對流體工藝系統質量保證的作用卻非常顯著,企業可將死角控制作為制藥用水系統已安裝確認時一個重要的檢查項目對待。同時,當系統死角控制的不夠理想時(如超過3D),可采用適當增加管網流速或消毒頻次加以彌補。

問題15:非藥典水是否能用于制藥車間工藝生產?

客觀來說,制藥工藝過程中用到的各種質量標準的水并不僅僅局限于藥典質量標準,制藥用水還可分為藥典水與非藥典水兩大類。

藥典水特指被國家或組織收錄的制藥用水,例如,中國藥典收錄了純化水、注射用水和滅菌注射用水;歐盟藥典收錄了散裝純化水、包裝純化水、高純水、注射用水和滅菌注射用水等;美國藥典收錄了純化水、血液透析用水、注射用水、純蒸汽、抑菌注射用水、滅菌吸入用水、滅菌注射用水、滅菌沖洗用水和滅菌純化水等多種藥典水。

非藥典水特指未被藥典收錄,但可用于制藥生產的制藥用水,例如飲用水、軟化水、蒸餾水和反滲透水等。非藥典水至少要符合飲用水的要求,通常還需要進行其他的加工以符合工藝要求,非藥典水中可能會包含一些用于控制微生物而添加的物質,因而不必符合所有的藥典要求。有時,非藥典水會用其所采用的最終操作單元或關鍵純化工藝來命名,例如,反滲透水;在其他情況下,非藥典水可以用水的特殊質量屬性來命名,例如,低內毒素水。值得注意的是,非藥典水不一定比藥典水的質量更差,事實上,如果應用需要,非藥典水的質量可能比藥典水的質量更高。常見的非藥典水包括:

①飲用水 ?指天然水經凈化處理所得的水,其質量必須符合官方標準,它是可用于制藥生產的最低標準的非藥典水。例如,中華人民共和國《GB5749-2006生活飲用水衛生標準》規定,飲用水的微生物指標必須符合如下標準:總大腸菌群(MPN/100mL或CFU/100mL)不得檢出;耐熱大腸菌群(MPN/100mL或CFU/100mL)不得檢出;大腸埃希氏菌(MPN/100mL或CFU/100mL)不得檢出;菌落總數(CFU/ml)小于等于100。飲用水可作為藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水,除另有規定外,飲用水也可作為藥材的提取溶劑。

②軟化水 ?指飲用水經過去硬度處理所得的水,將軟化處理作為最終操作單元或最重要操作單元,以降低通常由鈣和鎂等離子污染物造成的硬度。

③反滲透水 ?指將反滲透作為最終操作單元或最重要操作單元的水。

④超濾水 ?指將超濾作為最終操作單元或最重要操作單元的水。

⑤去離子水 ?指將離子去除或離子交換過程作最終操作單元或最重要操作單元的水,當去離子過程是特定的電去離子法時,則稱為電去離子水。

⑥蒸餾水 ?指將蒸餾作為最終單元操作或最重要單元操作的水。

⑦實驗室用水 ?指經過特殊加工的飲用水,使其符合實驗室用水要求。

通過合理的說明,非藥典水也可應用到整個制藥操作中,包括生產設備的清洗、實驗室應用,以及作為原料藥生產或合成的原料,但是,需要注意的是,藥典制劑的配制必須使用藥典水。無論是藥典水還是非藥典水,用戶均應制定適宜的微生物限度標準,應根據產品的用途、產品本身的性質以及對用戶潛在的危害來評估微生物在非無菌制劑中的重要性,并期望生產者根據所用制藥用水的類型來制定適當的微生物數量的警戒限和行動限,這些限度的制定應基于工藝要求和討論的系統的歷史記錄。

往期回顧:

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